As vacinas de RNA são estudadas há anos, mas ganharam destaque a partir de 2020, principalmente durante a pandemia da COVID-19. Consideradas uma opção segura, elas apresentam eficácia semelhante ou superior às vacinas tradicionais, além de baixos custos de produção, poucos efeitos colaterais e grande potencial contra doenças virais e câncer.
Mas o que é o RNA? Sabemos que os genes presentes no DNA (ácido desoxirribonucleico) são “lidos e convertidos” a RNA (ácido ribonucleico). Logo, o RNA é uma molécula formada por uma sequência de nucleotídeos que armazenam e transmitem a informação genética necessária para a formação de proteínas na célula, em um processo denominado tradução.
Figura 1: Imagem representativa dos mecanismos de transcrição e tradução. O mRNA (RNA mensageiro), formado a partir de uma sequência específica do DNA (transcrição), é codificado a proteína, que poderá atuar na célula regulando diferentes processos biológicos (tradução). Fonte: Adaptado de Alberts et al., 2010.
Como funcionam as vacinas de mRNA
O objetivo de uma vacina é estimular o sistema imunológico a produzir anticorpos, gerando proteção contra uma doença. As vacinas de mRNA introduzem no organismo um mRNA sintético que instrui as células a produzirem as proteínas de um patógeno (geralmente um vírus), o que consequentemente induz a produção de anticorpos.
Inicialmente, ainda na década de 1980, a produção de vacinas de RNA parecia algo muito difícil devido à instabilidade da molécula, mas os avanços nas áreas de biotecnologia, biologia molecular e imunologiapossibilitaram o aprimoramento das técnicas. Atualmente, a vacina de RNA pode ser dividida em duas categorias: vacina de RNA autoamplificador (saRNA) e vacina de mRNA não replicante.
Nas vacinas de mRNA, o nucleosídeo-modificado (modRNA) é encapsulado em nanopartículas lipídicas. Esse fragmento do RNA codifica para uma sequência de aminoácidos de uma proteína do patógeno alvo. Ao induzir a produção dessa proteína do patógeno, a vacina estimula a produção de anticorpos, mas sem gerar a doença.Enquanto que, nas vacinas de saRNA, o RNA é capaz de se replicar, ou seja gerar cópias, resultando em uma quantidade maior de proteínas do patógeno alvo, que também induzem a produção de anticorpos.
Figura 2: Mecanismo de ação das vacinas de mRNA para a COVID-19. Fonte: Adaptado de Anand & Stahel, 2021.
Vantagens e desvantagens
O RNA é uma molécula instável, facilmente degradada por ribonucleases extracelulares, o que era considerado uma desvantagem para o desenvolvimento das vacinas. Contudo, as tecnologias atuais já possibilitam a entrega específica e eficiente do mRNA a um número suficiente de células (induzindo uma potente resposta imunológica), o aumento da sua estabilidade à temperatura ambiente (principalmente nas formas líquida ou liofilizada), e o desenvolvimento de novos adjuvantes. Todos esses avanços reduziram as limitações para a produção desse tipo de vacina.
Hoje, as vacinas de RNA apresentam muito mais vantagens do que desvantagens. Quando comparado a outras tecnologias usadas na produção de vacinas, como as vacinas de vetores virais e vacinas de patógenos enfraquecidos ou inativados, as vacinas de RNA são consideradas mais seguras (pois não necessitam da manipulação do patógeno inteiro/vivo), além de serem produzidas a um custo menor. Outras vantagens estão destacadas no quadro a seguir.
Tabela 1: Principais vantagens das vacinas de mRNA. mRNA: RNA mensageiro; Ilhas CpG: regiões do DNA que possuem cerca de 50% de bases C e G. Fonte:Liu, 2019; Wang et al., 2021 e Park et al., 2021.
Vacina de mRNA e COVID-19
Durante a pandemia da COVID-19, as empresas que já estudavam a tecnologia de mRNA para a produção de vacinas desenvolveram, em menos de um ano, a primeira vacina contra a COVID-19. A vacina apresentou 95% de eficácia, foi aprovada em 170 países, e até 2021, cerca de 2.9 bilhões de doses já haviam sido distribuídas em todo o mundo. Atualmente a dose pediátrica (crianças entre 5 e 11 anos) também recebeu aprovação da OMS.
Algumas características das vacinas de mRNA foram decisivas para o desenvolvimento da vacina contra a COVID-19. Isso porque as vacinas de mRNA utilizam apenas sequências do material genético do vírus Sars-Cov 2, sem a necessidade de manipulação do vírus vivo, reduzindo o risco biológico durante as etapas de pesquisa e produção. Além disso, o processo produtivo é mais simples, pois não utiliza cultura de células ou matriz animal, e pode ser facilmente adaptado de forma rápida e eficiente caso o vírus sofra alguma mutação.
Doses e intervalos de aplicação
As vacinas de mRNA aprovadas até o momento são aplicadas em 2 doses com intervalo de 21 e 28 dias, respectivamente. Para a vacina da Pfizer, uma terceira dose de reforço é aplicada, em média, 4 meses após a segunda dose. No caso da COVID-19, a dose de reforço é considerada importante para fortalecer a imunidade contra as novas variantes do vírus. Mais estudos estão sendo realizados para avaliar a necessidade de uma quarta dose e o intervalo ideal para essa aplicação.
Principais efeitos colaterais
Como qualquer outra vacina ou medicamento, as vacinas de mRNA também apresentam efeitos colaterais. Mas de acordo com as empresas fabricantes esses efeitos são similares aos ocasionados por outros imunizantes, e não oferecem riscos graves à saúde da população. A tabela a seguir destaca os principais efeitos adversos descritos na bula da vacina da Pfizer.
Tabela 2: Principais efeitos adversos das vacinas de mRNA Comirnaty, da Pfizer. Os efeitos “muito comuns”, “comuns” e “incomuns” são os mesmos observados também em resposta a outros tipos de vacinas. Fonte: Adaptado de Pfizer.
Dentre os efeitos mais graves da vacina de RNA contra COVID-19 estão os casos raros de miocardite e pericardite. Os relatos indicam que, na maioria das vezes, essas alterações ocorrem em até 14 dias após a vacinação e principalmente em homens jovens e após a segunda dose. Todos os indivíduos apresentaram boa evolução e se recuperaram. Até maio de 2021, foram observados 145 casos de miocardite e 138 casos de pericardite, indicando que a incidência de efeitos colaterais graves é extremamente baixa e a vacina de RNA pode ser considerada segura.
Terapias personalizadas: uma nova perspectiva
As vacinas são conhecidas como um método de prevenção de doenças. Mas as indústrias farmacêutica e biotecnológica também estão investindo em vacinas de RNA terapêuticas[3] para o tratamento de doenças, como o câncer. Nesse caso, o tumor seria removido, sequenciado e a partir das proteínas expressas neste tumor, uma vacina de RNA seria produzida de forma personalizada para cada paciente.
Tabela 3: Vacinas de mRNA em fase de estudos clínicos. Fonte: Adaptado de Wang et al., 2021
Os resultados dos ensaios clínicos são animadores e indicam a segurança e eficácia dessas vacinas. Além disso, o baixo custo, a versatilidade para adaptações rápidas na formulação e a possibilidade de produção em larga escala tornam as vacinas de mRNA uma das melhores opções para prevenção ou tratamento de diferentes doenças.
Referências
ALBERTS,B. et al. Biologia molecular da célula.5ª edição. Artmed, 2010
LIU, MA. A Comparison of Plasmid DNA and mRNA as vaccine. Vaccines, 2019. Disponível em < https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31022829/ > Acesso em: 19 de fev. de 2022.
LOURENÇO, D. Conheça as principais vacinas contra COVID-19. Blog do Profissão Biotec, 2021. Disponível em < https://profissaobiotec.com.br/conheca-principais-vacinas-contra-covid-19/ > Acesso em: 19 de fev. de 2022.
NELSON, DL. & COX, MM. Lehninger Principles of Biochemistry. W. H. Freeman and Company, 5ª edição.
PARDI, N. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov, 2018. Disponível em < https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29326426/ > Acesso em: 19 de fev. de 2022.
PARK, JW et al. mRNA vaccines for COVID-19: what, why and how. International Journal of Biological Sciences, 2021. Disponível em < https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33907508/ > Acesso em: 19 de fev. de 2022.
PFIZER. COVID-19 – Principais perguntas e respostas sobre a vacina Pfizer e Biontech. Disponível em < https://www.pfizer.com.br/sua-saude/covid-19-coronavirus/covid-19-principais-perguntas-respostas-sobre-vacina-pfizer-e-biontech > Acesso em: 19 de fev. de 2022.
SMEDLEY, T. Como as vacinas de RNA que nos salvaram da covid-19 podem derrotar outras doenças. BBC Future, 2021. Disponível em < https://www.bbc.com/portuguese/geral-59776857> Acesso em: 19 de fev. de 2022.
XU, S. et al. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. International Journal of Molecular Sciences, 2020. Disponível em < https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32916818/ > Acesso em: 19 de fev. de 2022.
